임상시험 계획서 개발/작성 방법

임상 시험에서 임상시험 계획서는 무척 중요한데 그 이유를 살펴보면 먼저 임상을 시작하기 전에 임상 시험 계획서를 식약처에 제출하여 승인을 받아야 하기 때문입니다.

또한 해당 임상 시험이 윤리적이며 과학적으로 설계되었는지 사전에 판별할 수 있는 것이 임상 시험 계획서인 것은 물론 향후 지속적으로 심사 및 감독을 받을 때는 승인받은 임상 시험 계획서에 따라 임상 시험이 진행되었는지 확인하게 됩니다.

임상시험 계획서 개발

임상시험에서 중요한 임상시험 계획서를 개발 및 작성하기 위해서는 임상시험의 목적이 분명해야 하는 것은 물론 해당 임상시험에 적합한 시험설계, 임상시험 대상자 선정기준, 평가 변수, 시험 관찰 항목/절차 등에 대하여 과학적으로 계획이 이루어져야 합니다.

'의약품 등의 안전에 관한 규칙'에 따르면 임상시험계획서에는 최소한 아래 항목이 포함되도록 하고 있습니다. 크게 16가지 항목으로 이루어져 있습니다.

1. 시험의 제목, 단계, 계획서 식별번호 및 제/개정 이력 

임상시험 제목에는 대상 질환, 목적(탐색적, 내약성/안전성 평가, 유효성 등)과 해당 임상 시험이 몇단계(1~4)인지와 디자인(우월성, 동등성 등), 무작위 배정 여부, 눈가림 여부 등 기본정보를 포함해야 합니다.

2. 시험 계획서의 요약

요약 내용에는 임상시험 제목, 의뢰자, 임상시험책임자/조정자, 시험 실시기관, 시험 기간, 대상 질환, 투여기간 및 방법, 유효성/안전성 평가변수, 통계분석 방법이 포함되어야 합니다.

3. 서론

서론에는 시험 배경, 이론적근거, 유익성/위험성 평가 및 용량 설정 근거 등이 들어가야 하는데 왜 임상시험을 진행하는지는 물론 이에 대한 이론적 근거가 분명해야 합니다.

예로 든다면 검정하고자 하는 가설/적응증에 대한 설명과 함께 현재 사용되는 치료제의 한계점 제시 등을 통해 해당 임상시험의 수행 배경이 설명되어야 합니다. 

그리고 비임상연구 결과가 요약이 되어 있어야 하며 기존에 임상 사용 경험이 있는 경우에는 해당 임상 시험 결과를 요약하여 작성되어야 합니다.

4. 시험의 목적

해당 임상시험의 목적은 가능하다면 단순하게 표현 및 작성되어야 합니다. 일반적으로는 1차 목적과 2차 목적을 구분하여 기술합니다.

5. 시험모집단 관련 사항

어떠한 임상시험도 대상자가 대상 질환 환자를 완전하게 대표하지 못한다는 것은 분명 하나 이를 근거로 하기 위해선 대상자에 대한 질병 본질 및 병력, 질환 중증도, 병용약물과 관계 등 고려하여 시험 모집단 선정 기준을 결정해야 합니다.

또한 시험 선정 기준 조건의 예외 기준이 있다면 반드시 명시되어야 하는 것은 물론 시험대상자 동의서에 서명한 자는 기본적으로 선정 기준에 포함되어야 합니다.

참고로 의약품 등 안전에 관한 규칙에 따르면 최근 6개월 이내 다른 임상시험에 참여한 자는 제외하도록 규정하고 있다는 점도 고려해야 합니다.

6. 시험 설계에 대한 내용

임상시험 설계에 대한 내용은 전반적인 설계 방법 기술과 전체 시험기간, 약물 투여 시점, 평가 시점, 종료 시점에 대하여 일목요연하게 설계 흐름도 제시되어야 합니다.

시험군과 대조군에 대한 정보, 단회/반복 투여 여부, 고정/변동 용량 여부, 무작위 배정방법에 대하여 명확히 기술되어야 합니다. 이와 함께 비뚤림을 최소화하기 위한 눈가림 유지 방법과 타당한 근거가 시험 설계에 포함되어 기술되어 있어야 합니다.

7. 시험 종료 및 조기 중단 기준 사항

임상 시험이 종료되는 기준을 명확하게 제시될 수 있어야 하며 투여 후 안전성 추적 관찰에 필요한 기간이 있다면 이에 대한 기간 제시와 종료 시점이 작성되어야 합니다.

정상적인 시험 종료 기준과 함께 조기 중단될 수 있는 기준들도 작성이 되어야 하는데 예를 든다면 '목효한 대상자 등록 실패', '임상시험 지속 시 중대한 영향을 줄 수 있는 유효성/안전성 정보 발생' 등이 있습니다.

8. 임상시험용의약품 정보 및 관리

임상시험의약품 정보 내에는 시험약, 대조약에 대한 정보가 기술되어야 합니다. 이는 코드명, 주성분명, 원료약품, 용량 단위, 포장 형태, 투여 경로, 보관조건이 포함되어야 합니다. 

또한 의약품 제조 및 품질에 관한 규정에 따라 임상시험용의약품의 수불 관리와 회수, 폐기 절차에 대해서도 기술되어 있어야 합니다.

9. 시험의 방법 및 투약계획 

임상시험의 수행 방법 등에 대하여 상세한 설명이 작성되어야 하며 여기에는 투여 및 치료 일정, 투여 금지 약물 및 치료 순응도 계산 방법도 제시가 되어야 합니다.

10. 시험 절차 및 평가

전체 시험일정표가 제시되어야 하며 각 방문 일정에 따른 검사 항목들과 일정표는 일치되어야 합니다. 임상시험 목적에 따른 타당한 유효성 평가변수 선정이 되어야 하며 이때 변수는 1차 유효성/2차 유효성/탐색적 평가변수 등으로 구분할 수 있습니다. 

11. 자료 분석 및 통계학적 고려 사항

시험모집단에 기술된 대상자수에 대한 근거를 상세히 기술되어야 합니다. 탐색적인 경우에는 문헌에 근거한 설정 근거 제시가 필수적으로 요구되지는 않지만, 가설검정을 통해 유효성 확증이 목적이라면 그 설정 근거가 문헌을 통해 신중히 고려되어야 합니다.

일반적으로 대상 분석군에 대한 명확한 정의가 필요한데 안정성 분석군, 무작위배정군, 임상시험 계획서 순응군 등으로 구분하여 정의하여야 합니다. 1차 유효성 평가 판정기준과 분석 시기 명확화는 물론 중간분석이 계획된 경우 구체적인 시점과 분석계획/절차가 명시되어야 합니다.

12. 자료관리

자료관리 항목에서는 해당 임상에서의 근거 문서는 무엇이며 기록/수집 방법, 기록된 자료 접근 권한, 자료 보호 및 보관방법 등이 기술되어야 합니다.

13. 윤리적 고려사항 및 행정적 절차

임상시험 관리기준 및 관련 규정에 따라 임상시험이 윤리적이고 과학적으로 수행될 수 있다는 근거, 절차가 기술되어야 합니다. 자료에 대한 품질관리 방법, 신뢰성 보증 방법을 위한 계획, 조사에 대한 내용 역시 포함되어야 합니다.

14. 임상시험을 하려는 자

임상시험 의뢰자와 책임자 정보가 기술되어야 합니다.

15. 두 제제에 대한 동등성을 확인하기 위해 실시하는 비교용출 시험 방법

15 항목의 경우에는 생물학적 동등성 시험이 필요한 경우에만 해당 사항을 기술해야 하는데 생물학적 동등성시험에 사용할 대조약과 비교용출 시험 결과가 대조약과 동등한 것으로 판정된 품목으로서 비교용출 시험 실시 후 해당 품목의 원료약품 및 그 분량, 제조 방법 및 제조원 변경이 없는 품목은 비교용출 시험 방법을 적지 않을 수 있습니다.

16. 그밖에 임상시험을 안전하게 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항

기타 임상시험 수행 시 위 항목들에 기재하지 않는 사항들을 기술할 수 있는데 예로 든다면 계획 변경 관리 등에 대한 절차를 작성할 수 있습니다.

 

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